结构速递 | 一周“结构”要览 VOL.74(7.31~8.06)
上周发布了哪些“结构”文章？又取得了哪些科研进展？
结构速递栏目以每周“结构”相关领域刊文为主题，梳理一周结构发文大事记，“结构速递”为您传递最新、最快、最权威的结构资讯。
2023.7.31~2023.8.06
CNS刊登文章
01
Nature
2023/7/31
1. “Conserved class B GPCR activation by a biased intracellular agonist”
B类G蛋白偶联受体（GPCRs），包括胰高血糖素样受体1（GLP-1R）和甲状旁腺激素受体1（PTH1R），是重要的药物靶点。已经开发出针对这些受体的可注射肽类药物，但口服可用的小分子药物备受追捧。
来自中科院上海药物所徐华强和赵丽华团队合作解析了人类PTH1R与促进型G蛋白（Gs）和小分子激动剂PCO371的高分辨率结构，揭示了PCO371在PTH1R的胞质界面与Gs结合的意外结合方式。PCO371的结合位点与以前在GPCRs中报告的所有小分子或肽配体的结合位点完全不同。构成PCO371结合口袋的氨基酸残基在B类GPCRs中保守。功能性分析揭示PCO371是一个G蛋白偏向激动剂，在促进PTH1R介导的视黄醇蛋白信号传导方面存在缺陷。综合这些结果揭示了一种用于设计类B GPCR小分子激动剂的独特结合位点，适用于PTH1R和可能的其他B类 GPCRs成员，并定义了一种只与G蛋白激活特异性相关而不涉及视黄醇信号传导的受体构象。这些见解有助于为各种治疗适应症设计不同类型的B类 GPCR小分子激动剂。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06467-w
2023/8/02
2.“GPCR activation and GRK2 assembly by a biased intracellular agonist”
GPCRs在被配体激活后，主要通过下游的G蛋白或arrestin通路行使特定的生理功能。然而，GPCRs在招募arrestin蛋白之前，必须被GPCR激酶（GPCR Kinases，GRKs）识别和调控。GRKs能够磷酸化GPCRs，促进其招募arrestin蛋白，抑制其招募G蛋白，GRKs被认为是调控GPCR两条信号通路转换的关键分子。由于GPCR与GRK之间的相互作用较弱，想要获得稳定的GPCR-GRK复合物非常困难，这使得有关GPCRs与GRKs的结构与功能研究进展缓慢。
来自中国科学院上海药物研究所徐华强、段佳和杨德华课题组解析了神经降压素受体（neurotensin receptor 1，NTSR1）与GRK2、Gαq以及arrestin-biased配体SBI-5537的复合物的结构。密度图显示了完整的GRK2与受体的排列方式，其中GRK2的N端螺旋进入由受体跨膜螺旋6外移形成的开放胞质口袋中，类似于G蛋白与受体的结合。SBI-553在GRK2和NTSR1之间的界面结合，增强了GRK2的结合。SBI-553的结合模式与arrestin的结合相容，但与Gαq蛋白的结合冲突，因此为其arrestin-biased信号传导能力提供了机制。总之，本结构为理解GPCR与GRK相互作用的细节以及GRK2介导的偏向信号传导提供了合理的模型。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06395-9
2023/8/02
3. “TDP-43 forms amyloid filaments with a distinct fold in type A FTLD-TDP”
TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）在神经元和神经胶质细胞中的异常组装是几乎所有肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）病例和大约一半额颞叶变性（FTLD）病例的特征。编码TDP-43的基因TARDBP发生显性遗传的错义突变，促进了TDP-43的组装并导致ALS和FTLD。至少有四种类型（A-D）的前颞叶痴呆伴TDP-43病理（FTLD-TDP）是根据组装的TDP-43在大脑中的不同分布来定义的，并与前颞叶痴呆的不同临床表现相关。研究人员曾用冷冻电镜显示，TDP-43在ALS和B型FTLD-TDP中组装成淀粉样蛋白丝。然而，在无ALS的FTLD中，TDP-43的组装结构仍然未知。
来自英国MRC分子生物学实验室Benjamin Ryskeldi-Falcon课题组解析了三位最常见的FTLD-TDP A 型患者大脑中TDP-43的冷冻电镜结构。TDP-43形成的淀粉样蛋白丝具有一种新的折叠，这种折叠在不同的个体中是相同的，这表明这种折叠可能是A型FTLD-TDP的特征。这种折叠类似于人字形徽章，不同于ALS和B型FTLD-TDP的双螺旋形折叠，从而确定了不同神经退行性疾病具有不同的TDP-43丝状折叠特征。这些结构与质谱分析相结合，确定了组装后的TDP-43的两种新的翻译后修饰（R293的瓜氨酸化和单甲基化），并表明它们可能促进了丝状物的形成和观察到的单个丝状物的结构变化。A型FTLD-TDP的TDP-43细丝结构将指导TDP-43组装的机理研究，以及TDP-43蛋白病的诊断和治疗化合物的开发。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06405-w
02
Science
2023/8/03
1.“Structural basis of γ chain family receptor sharing at the membrane level”
γ链（γc）细胞因子受体在免疫细胞的发育、增殖和激活过程中发挥着关键作用，γc包括白细胞介素-2 (IL-2)、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受体，与共同的γc受体(CD132)结合后通过其胞外结构域与白细胞介素结合而被激活。
来自哈佛医学院的周界文课题组发现γc和白细胞介素受体（ILR）跨膜域之间的直接相互作用也是受体激活的必需条件。此外，相同的γc跨膜域可以特异性地识别家族内多种不同序列的ILR跨膜域。在类似于脂双层环境中，通过核磁共振技术确定了γc跨膜域与IL-7和IL-9受体跨膜域的异二聚体结构，揭示了一个保守的“插钥匙入孔”识别机制，它介导了膜中的受体共享。因此，γc受体家族中的信号传导需要跨膜域之间的特异性异型相互作用。
原文链接
https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.add1219
2023/8/04
2. “Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target”
肠道微生物作为连接人体内外环境的桥梁，已被证明在多种人类代谢性疾病发生发展中发挥重要作用。然而，目前大多数的肠道微生物研究集中于其产生的小分子代谢物对机体的影响，缺乏其他功能分子如蛋白质的研究。此外，菌源酶还具有多种非代谢产物依赖的功能，但它们在宿主代谢性疾病中的作用尚不清晰。
来自北京大学医学部基础医学院/北京大学第三医院医学创新研究院姜长涛、北京大学第三医院乔杰、北京大学化学学院雷晓光与首都医科大学朝阳医院王广课题组合作基于110种已经报道的宿主重要疾病靶点酶，包括氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶、连接酶6大类目前已知的全部酶促反应类型，建立了一套完整的菌源宿主同工酶挖掘与评价体系。利用该系统，研究人员发现菌源DPP4可以在肠屏障损伤情况下，通过分泌进入宿主体内，降解宿主活性GLP-1，诱导糖耐量损伤。研究人员利用酶活抑制实验及西格列汀与菌源DPP4的共结晶结构分析发现，广泛用于2型糖尿病临床治疗的DPP4抑制剂西格列汀无法有效抑制菌源DPP4，基于此研究人员建立了靶向菌源DPP4的高通量药物筛选体系，通过对约107,000个小分子化合物的高通量筛选结合结构改造以及构效关系分析，研究人员确定了蝙蝠葛苏林碱的衍生物Dau-d4是一种强效高选择性的菌源DPP4抑制剂，并且通过晶体结构解析揭示了Dau-d4特异性地抑制菌源DPP4而对宿主DPP4无抑制作用的结构基础。Dau-d4在多种小鼠模型中均可以通过抑制菌源DPP4，增加活性GLP-1，改善糖耐量异常。该研究构建了“靶点发现—机制验证—药物筛选—疗效验证”的全链条研究体系，为后续基础研究与临床治疗提供了新的研究思路与方向。
原文链接
https://www.science.org/doi/full/10.1126/science.add5787
2023.7.31~2023.8.06
子刊刊登文章
01
Molecular Cell
8.02
1. “CTCF and R-loops are boundaries of cohesin-mediated DNA looping”
8.02
2.“Structural insight into H4K20 methylation on H2A.Z-nucleosome by SUV420H1”
02
Nature Structural & Molecular Biology
7.31
1. “Molecular basis for nuclear accumulation and targeting of the inhibitor of apoptosis BIRC2”
8.03
2.“Transcription modulates chromatin dynamics and locus configuration sampling”
03
Nature Communications
8.01
1.“Polymorphic amyloid nanostructures of hormone peptides involved in glucose homeostasis display reversible amyloid formation”
8.02
2.“Molecular pathway and structural mechanism of human oncochannel TRPV6 inhibition by the phytocannabinoid tetrahydrocannabivarin”
8.02
3.“Energetic robustness to large scale structural fluctuations in a photosynthetic supercomplex”
8.03
4.“Molecular basis of the pleiotropic effects by the antibiotic amikacin on the ribosome”
8.03
5.“Molecular insights into Spindlin1-HBx interplay and its impact on HBV transcription from cccDNA minichromosome”
8.04
6.“The Ycf48 accessory factor occupies the site of the oxygen-evolving manganese cluster during photosystem II biogenesis”
8.04
7. “Structures and immune recognition of Env trimers from two Asia prevalent HIV-1 CRFs”
8.05
8. “Molecular basis of Mg2+ permeation through the human mitochondrial Mrs2 channel”
8.05
9.“BtuB TonB-dependent transporters and BtuG surface lipoproteins form stable complexes for vitamin B12 uptake in gut Bacteroides”
04
Science Advances
8.02
“Investigation of hydrated channels and proton pathways in a high-resolution cryo-EM structure of mammalian complex I”
Cell Research
本周无
作者 | 谭佳鑫
审稿 | 肖媛
责编 | 囡囡
设计、排版 | 可洲
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